申報問題：藥包材藥用輔料關聯審評部分解答

在CAR-T細胞產品的原材料和輔料通常都要考慮哪些因素？

     生產CAR-T細胞產品的原材料是指生產過程中所用的所有生物原材料和化學原材料，它們不是CAR-T細胞產品的目標組成成份，如培養(yǎng)基、PBMC分離試劑、T細胞分選試劑、激活劑、細胞因子(如IL-2、IL-7及IL-15)、血清或血清替代物等。而CAR-T細胞產品的輔料是指其產品配方中所使用的輔助材料，是其細胞產品中的成份，如人血白蛋白、人血小板提取物、凍存液(如DMSO)等。

     一個完整CAR-T細胞產品的制備過程包括基因載體物質的制備及CAR-T細胞終產品的制備兩個大的生產環(huán)節(jié)，同時，載體物質的制備又包括質粒載體制備和/或病毒載體制備工藝過程，因此，在考慮選擇原材料時，不僅要考慮CAR-T細胞產品制備過程中所用的原材料，也要考慮基因載體物質制備過程中所用的原材料(不包括生產的起始原材料，如細胞基質和菌毒種)，如細菌及細菌培養(yǎng)基、牛血清、添加因子、轉染試劑(如鈣轉試劑、PEI、Lipo2000等)以及核酸酶等等。如果在CAR-T細胞產品生產過程中還使用了自制的試劑和材料，還要考慮制備這些自制試劑中的原材料。

     在早期的基礎研究時，研究者對原材料及輔料的關注可能不足，但由于原材料和輔料對產品的質量及安全性均有重要影響，因此，一旦準備進入產品開發(fā)階段，研發(fā)人員就要盡早開展原材料及輔料的評估及篩選，而且在臨床過程中要進一步開展相關的研究，在確證性臨床前應完成充分的質量評估工作。

輔料是美國生產的，沒有在國注冊過，具體該如何操作？提交什

么材料？多久可以獲得批文？

     答：按照《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》（以下簡稱“公告”）（2016年第134號）中第二條規(guī)定，在藥品注冊申請時對藥包材、藥用輔料實行關聯審評審批。也就是說，國家總局不再單獨受理藥用輔料的申報，只有使用該藥用輔料的藥品進行注冊申報時，按照“公告”中規(guī)定的實施關聯審評的藥用輔料圍進行審評審批，對于境上市或未上市制劑使用的藥用輔料，未獲得批準證明文件或核準編號的，應按照“公告”第三條規(guī)定，對于符合申報要求的藥用輔料，應按總局發(fā)布的“藥包材及藥用輔料申報資料要求”進行資料填報，并按“公告”中藥包材、藥用輔料與藥品關聯審評審批程序（試行）進行申報。

在關聯審評審批實施的過渡期，新的藥物制劑在申請時，采用的

是已獲得注冊證的藥包材和藥用輔料，若按照DMF資料要求準備

所有材料，是否可以優(yōu)先審評？

      答：在目前實施的藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批管理制度中，尚未規(guī)定對藥用輔料進行DMF資料備案相關管理要求，因此目前國家藥品監(jiān)管機構不單獨接受藥用輔料DMF申報資料。“公告”已由國家總局于2016年8月10日正式發(fā)布實施。“公告”實施后，目前已經上市的藥品使用的藥用輔料，如果已獲得批準文號，在其他同類制劑中使用時，如果在“公告”中規(guī)定的實施聯審評的藥用輔料圍，特別是高風險制劑用輔料以及國家總局根據需要特別要求監(jiān)管的藥用輔料，仍需進行關聯審評；如果不在“公告”中規(guī)定的實施關聯審評的藥用輔料圍，則無需進行關聯審評。

已注冊藥品更換藥包材（供應商）、增加備選藥包材（供應商）

如何申報？如何審評？

     答：總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告（2016年第134號）中第五條，明確了藥品的藥物臨床試驗申請或生產申請，應按照公告要求報送資料。已上市的藥品變更（更換或增加備選）藥包材，按照藥品注冊管理辦法的要求，應遞交藥品的補充申請，而補充申請是否適用于發(fā)布的關聯審評公告圍，待解讀。具體的變更申報要求，可以參照CDE發(fā)布的《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》中對于變更藥包材Ⅰ、Ⅱ類以及Ⅲ類變更的不同情況開展研究驗證工作，并比關聯審評公告容附件1中關于高風險藥包材和非高風險藥包材的分類，綜合考慮企業(yè)變更藥包材的風險等級和變更分類要求?？傮w上，變更藥品的包裝材料和容器應能對保證產品質量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。

原進口包材在進口注冊證到期后，原用戶用何文件支持繼續(xù)使

用？是否包材生產企業(yè)進行資料備案申報即可？

    答：此問題中描述的進口包材注冊證有效期已屆滿的情況，可以參照總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告（2016年第134號）中第五條的規(guī)定。藥包材注冊證在2017年12月31日前到期，有效期延續(xù)至2017年12月31日。2017年12月31日之后，也可繼續(xù)在原藥品中使用。如果原藥品在2017年12月31日之前遞交其藥品延續(xù)注冊，有效期屆滿的藥包材注冊證可以作為證明文件；如果原藥品在2017年12月31日之后遞交其藥品延續(xù)注冊，依據公告可以繼續(xù)使用該藥包材，但屆時無該包材的證明文件可用。建議藥包材廠商在公告給予的2017年12月31日過渡期，考慮遞交有效期屆滿的包材品種的關聯審評資料。

藥包材與藥品關聯審評如何在時間上保持一致？

     答：按照《公告》及《關聯審評程序》規(guī)定：藥包材在與藥物臨床試驗或生產申請關聯申報時，藥包材生產企業(yè)應根據所關聯的藥品注冊申請的申請人、藥品名稱和受理號等信息填寫《藥包材申報表》，并向所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門如實提交申報資料。而藥品注冊申請人在提交藥品注冊申請時，在藥品注冊申請表中“藥包材來源”項目中應注明全部關聯的藥包材的相關信息。從程序和時間上來說，必須是藥品注冊申請人先提交申請，獲取受理號后藥包材生產企業(yè)憑此受理號提交資料。從技術要求來說，后續(xù)會公布具體的《申報資料要求》，藥品注冊申請人會根據風險級別的要求選擇藥包材并提出相關要求，同時要求藥包材企業(yè)按規(guī)定提交相關信息和資料。此外，涉及的資料（包括藥物、藥包材、原輔料等）在藥審中心匯總后才會啟動審評，且目前藥審中心部的具體審評程序還未公開，所以在申報資料的具體流轉、信息傳遞等方面，還不清晰。

如果藥品企業(yè)在注冊申請時藥包材和藥用輔料注冊證過期，藥包

材和藥用輔料企業(yè)是否要提交關聯審評資

    答：藥包材批準證明性文件有效期屆滿后，在2017年12月31日前無需進行再注冊或提交關聯申報資料，仍可在原制劑中使用。至2018年1月1日后，如用于其他藥品的注冊申報，需要提交相關資料。

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